メンバー紹介
東 健 Azuma Takeshi
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所属・職名 | 医学研究科医科学専攻 消化器内科学分野・教授 |
| azumat@med.kobe-u.ac.jp | ||
| TEL / FAX | 078-382-6308/078-382-6309 | |
| 研究室 HP | http://www.med.kobe-u.ac.jp/gi/index.html |
研究テーマとその内容
我々は、これまでHelicobacter pylori (H. pylori) 感染の病態を検討し、H. pylori が 胃粘膜上皮細胞に接着すると、4型分泌装置を介してCagA がH. pylori から 上皮細胞内へと注入されることを明らかにした。そして、上皮内に注入されたCagA は、 胃粘膜上皮細胞内でチロシンリン酸化を受け、細胞の分化や増殖に重要な役割を担う 細胞質内脱リン酸化酵素Src homology phosphatase-2 (SHP-2)と特異的に結合し、 細胞の異常増殖に作用することを発見した。一方、我々は、CagA のチロシンリン酸化部位 となるアミノ酸配列モチーフを同定するとともに、リン酸化チロシン残基を含むCagA の SHP-2結合配列を明らかにした。このSHP-2結合配列は東アジア株のCagA と欧米株の CagA 間で異なっており、東アジア株のCagA は欧米株のCagA に比べSHP-2とより強く結合し、 より強い生物活性を発揮することが認められた。従って、東アジア型のCagA を有する H. pylori の感染は特に強いSHP-2結合により、細胞内シグナル伝達系をより強く変化させること になり、より強い病原性を有することになると考えられ、実際東アジア型のCagA を有するH. pylori 感染 と胃癌との間に有意な相関関係を認めた。また、我々は、cagA トランスジェニックマウスを作製し、 生後72週まで胃癌を発症することを認めた。
今後、CagA を中心としたH. pylori 感染胃発がんメカニズムを解明していく予定である。
代表的論文
1. Ohnishi N, Yuasa H, Tanaka S, Sawa H, Miura M, Matsui A,
Higashi H, Musashi M, Iwabuchi K, Suzuki M, Yamada G, Azuma T,
Hatakeyama M. Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA
induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. Proc
Natl Acad Sci USA 105:1003-1008, 2008.
2. Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Endo Y, Kou T,
Morisawa T, Azuma T, Okazaki I, Honjo T, Chiba T. Helicobacter pylori
infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine
deaminase in gastric epithelium. Nat Med 13:470-476, 2007.
3. Saadat I, Higashi H, Obuse C, Umeda M, Murata-Kamiya N,
Saito Y, Lu H, Ohnishi N, Azuma T, Suzuki A, Ohno S, Hatakeyama M.
Helicobacter pylori CagA targets PAR-1/MARK kinase to disrupt
epithelial cell polarity. Nature 447:330-333, 2007.
4. Naito M, Yamazaki T, Tsutsumi R, Higashi H, Onoe K,
Yamazaki S, Azuma T, Hatakeyama M. Influence of EPIYA-repeat
polymorphism on the phosphorylation-dependent biological activity
of Helicobacter pylori CagA. Gastroenterology 130 :1181-1190,
2006.
5. Yokoyama K, Higashi H, Ishikawa S, Fujii Y, Kondo S,
Kato H, Azuma T, Wada A, Hirayama T, Aburatani H, Hatakeyama M.
Functional antagonism between Helicobacter pylori CagA and
cuolating toxin VacA in control of the NFAT signaling pathway in
gastric epithelial cells. Proc Natol Acad Sci USA 102:9661-9666, 2005.
6. Higashi H, Yokoyama K, Fujii Y, Ren S, Yuasa H, Saadat I,
Murata-Kamiya N, Azuma T, Hatakeyama M. EPIYA motif is a
membrane-targeting signal of Helicobacter pylori virulence factor CagA
in mammalian cells. J Biol Chem 280:23130-23137, 2005.
7. Azuma T, Yamazaki S, Yamakawa A, Ohtani M, Muramatsu A,
Suto H, Ito Y, Dojo M, Yamazaki Y, Kuriyama M, Keida Y, Higashi H,
Hatakeyama M. Variation in the SHP-2 binding site of Helicobacter
pylori CagA protein is associated with gastric atrophy and cancer.
J Infect Dis 189:820-827, 2004.
8. Higashi H, Tsutsumi R, Fujita A, Yamazaki S, Asaka M, Azuma T,
Hatakeyama M. Biological activity of the Helicobacter pylori virulence
factor CagA is determined by variation in the tyrosine
phosphorylation sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:14428-14433, 2002.
9. Higashi H, Tsutsumi R, Muto S, Sugiyama T, Azuma T, Asaka M,
Hatakeyama M. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of
Helicobacter pylori CagA protein. Science 295: 683-686, 2002.
10. Asahi M, Azuma T, Ito S, Ito Y, Suto H, Nagai Y, Tsubokawa M,
Tohyama Y, Maeda S, Omata M, Suzuki T, Sasakawa C. Helicobacter pylori
CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells.
J Exp Med 191: 593-602, 2000.
